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      首款siRNA藥物Onpattro的臨床前安評概述

      2018年8月10日,美國FDA宣布批準Onpattro(Patisiran),是批準的首款siRNA藥物及首個非病毒給藥系統的基因治療藥物。RNAi療法的上市,是諾貝爾獎成果從概念走向實際治療用途的一個光輝里程碑。本文主要就Onpattro的臨床前安全性評價展開概述,為國內外正在研究的siRNA藥物臨床前安評提供參考。

      siRNA簡介

      RNA藥物旨在通過基因的表達、沉默等功能治療疾病,基因治療被業界認為是繼化學小分子藥物、生物大分子藥物之后的第三代治療藥物。目前,RNA藥物主要可分為四大類,即miRNA, siRNA,ASO,核酸適配體。由于siRNA藥物療效較好、技術取得突破,目前最受關注,siRNA目前是RNA藥物中最主要的一類。

      小干擾RNA(Small interfering RNA;siRNA),是一類雙鏈RNA分子,長度為20-25個堿基對。它的作用機制是:長鏈雙RNA(double-stranded RNA,dsRNA)被剪切為siRNA后,與蛋白質結合形成siRNA誘導干擾復合體(siRNA induced interference complex, RISC),RISC再與靶基因的mRNA,結合,使mRNA降解,并最終靜默特定基因表達。

      Onpattro (Patisiran)基本信息

      Onpattro適應癥為遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(hATTR)引起的周圍多發性神經疾病,機制為沉默hATTR mRNA的表達,減少產生hTTR蛋白,逐漸減少周圍神經中淀粉樣沉積物(hTTR)的積累,最終達到治療疾病的目的。臨床給藥途徑為靜脈輸注,每3周1次。siRNA分子的分子量約為14kD,具有生物大分子結構特性。

      載體導入技術是siRNA藥物的制劑難點。Onpattro是一種脂質復合物注射液,將siRNA包裹在脂質納米顆粒(LNP)中,靜脈輸注后藥物直接遞送至肝臟細胞內。Onpattro曾獲得美國FDA授予的突破性療法認定、優先審評資格、快速通道資格和孤兒藥資格。

      Onpattro 臨床前安評

      PK試驗。體內分別做了ADME試驗:大鼠和食蟹猴單次PK試驗,放射性標記的大鼠和食蟹猴組織分布,大鼠代謝產物鑒定、大鼠排泄物質平衡。體外試驗有:血漿蛋白結合,體外代謝產物鑒定、CYP誘導、CYP抑制、轉運體抑制實驗。

      一般毒理。種屬的選擇是大鼠和猴。給藥途徑與臨床一致,都是靜脈輸注。給藥頻率,臨床上是每3周給藥一次。分別開展了大鼠和猴6周每2周給藥1次(總計4次)并伴隨60天恢復期的毒理和毒代試驗。由于Onpattro是一種脂質納米微粒(LNP)復合物注射液,在大鼠和猴毒理試驗中分別設置1組AF-011-1955(含有抗熒光素酶的siRNA,整合在了LNP)考查期毒性。在大鼠試驗中,在所有給藥組發現肝臟組織病理學變化,沒有找到NOAEL(懷疑是LNP介導的毒性),所以開展了大鼠Patisiran 4周毒理試驗,每4周給藥一次,總計2次。在該試驗中所有給藥組又發現肝臟組織病理學變化,用LD(半數致死量)作為NOAEL。在大鼠試驗中,通過增加GLP試驗繼續探索NOAEL,為毒理試驗中未找到NOAEL提供了借鑒。

      遺傳毒理。開展了3個經典的遺傳毒理試驗: Ames、染色體致畸變試驗、小鼠體內微核試驗。對于LNP中兩個新的賦形劑,也分別開展了Ames和染色體致畸變試驗。

      安全藥理。心血管、呼吸、中樞神經系統整合在一個試驗中考查,種屬選的猴。此外還有體外hERG試驗,不過考查的是LNP對hERG作用。

      此外還開展了一些特殊毒理試驗,還包括體外溶血試驗、HPMC細胞因子試驗、小鼠免疫刺激試驗。

      Onpattro分子的分子量約為14kD,具有生物大分子結構特性。藥代部分,體內ADME做的很全,體外試驗,將重要的都做了,足夠支持臨床I期??傮w上,Onpattro臨床前毒理試驗做的非常全面。一般大分子不做遺傳毒理,原因是主要作用于細胞表面或間質,而不會與染色體或DNA作用。然而Onpattro靜脈輸注后藥物直接遞送至肝臟細胞內,所以也考查了遺傳毒理。

      展望

      說到近些年的熱點,siRNA療法無疑是其中之一。第1個siRNA藥物獲批,對整個領域有巨大的振奮作用。資本回歸RNAi領域,掀起第二次投資熱潮;加上政府、政策鼓勵,RNAi藥物迎來發展機遇。siRNA藥物療效好,技術取得突破,成為當前RNAi類藥物最受關注的一類技術,也將當仁不讓的成為主流的RNAi藥物。通過對首款siRNA藥物Onpattro的臨床前安評概述,為siRNA藥物臨床前方案設計提供一些參考和借鑒。

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